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颜师古被任命为秘书少监，专管校定古书的工作，每遇疑惑不解的奇文难字，他都能一一辨析，并说明其本源。
当时，秘书监引入很多后进之士任校雠，担任秘书少监的颜师古却压制清贫寒士，而优先任用勋贵权势之人，就连富商大贾之流亦混迹其中，舆论称师古收受贿赂，于是被贬为郴州刺史。
赴任前，太宗怜惜师古的才华，责备他“事亲居官，未为清论所许。
今之所授，卿自取之”
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希望他“宜深自戒励也”
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于是仍留任秘书少监。
颜师古不论为官还是赋闲，都能遵循家训坚持读书，研习学问，所以能胜任经史的考定和注释。
颜师古仗恃自己的才能，又早受朝廷驱使，屡受任用，到多次因罪获谴后，心里非常沮丧。
从此闭门不与外界来往，杜绝宾客，纵情园林亭院，头戴葛布头巾，身穿粗布衣服，但他仍热爱搜求古迹和古玩。
颜师古奉诏与博士撰写成《五礼》，进封子爵，后又奉太子李承乾之命注《汉书》。
《汉书注》是颜师古晚年力作，在审定音读、诠释字义方面用功最多，成绩最大，解释详明，深为学者所重。
当时即有“杜征南、颜秘书为左丘明、班孟坚忠臣”
之称誉。
书成后，太子将其奏上朝廷，唐太宗下令将此书编入秘阁，并赐师古物二百段、良马一匹，以示褒奖。
颜师古随从太宗征辽东，途中病故，终年六十五岁，谥曰“戴”
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颜师古的作品，有《汉书注》及《匡谬正俗》。
另撰成《五经定本》时，诏诸儒详议，师古随问辩答，人人叹服。
他匡正涉及的典籍有《诗经》《论语》《尚书》《礼记》《春秋》《左传》《史记》《汉书》及汉赋、六朝史书，是未定遗稿，故体例内容较芜杂，主要着作有《五礼》《急就章》，均佚。
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